中國科學(xué)院成都生物研究所功能生物大分子和生物檢測學(xué)科團(tuán)組最近發(fā)現(xiàn)天然的維生素B2(核黃素)能夠識(shí)別DNA雙鏈中G-T錯(cuò)配位點(diǎn)，在光照的條件下導(dǎo)致雙鏈DNA中的一條單鏈特異性的斷裂，通過機(jī)理的研究和計(jì)算模擬，核黃素是插入G-T錯(cuò)配的空隙中，在光照的條件下產(chǎn)生單線態(tài)的氧從而引起DNA的斷裂。
圖1 （A）核黃素引發(fā)特異性雙鏈DNA 中G-T錯(cuò)配發(fā)生特異性單鏈斷裂；（B）完全互補(bǔ)雙鏈、無核黃素或黑暗條件下均不發(fā)生單鏈斷裂；（C）單鏈斷裂產(chǎn)物位置
G-T錯(cuò)配為機(jī)體內(nèi)一種最具代表性的DNA錯(cuò)配，而且G/T錯(cuò)配堿基也能夠通兩條氫鍵形成亞穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。在DNA復(fù)制過程中，DNA聚合酶產(chǎn)生G-T錯(cuò)配的幾率都遠(yuǎn)高于其他類型的堿基錯(cuò)配，并且體內(nèi)的甲基化胞嘧啶也能夠通過氨基作用產(chǎn)生G-T錯(cuò)配，此外在所有的堿基錯(cuò)配中，G-T錯(cuò)配是最難被體內(nèi)的修復(fù)體系所糾正的錯(cuò)配之一，因此在快速繁殖的癌細(xì)胞中，特別是修復(fù)缺失的癌細(xì)胞系中，G-T錯(cuò)配的含量是正常細(xì)胞的100到1000倍左右。正如我們的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，在核黃素存在的條件下，通過光照確實(shí)能夠引起修復(fù)系統(tǒng)缺失的癌細(xì)胞系更多的死亡。該工作的研究結(jié)果說明G-T錯(cuò)配完全可以作為一個(gè)新的抗癌靶點(diǎn)，而且核黃素這個(gè)天然的小分子，可以直接作為光敏劑進(jìn)行表層癌癥的光動(dòng)力治療，同時(shí)也可以作先導(dǎo)化合物來開發(fā)針對G-T錯(cuò)配的靶向性抗癌藥物。
圖2 （A）核黃素對錯(cuò)配修復(fù)功能缺失或完整的兩種HCT116細(xì)胞的影響；（B）hMLH1錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)；（C）核黃素對錯(cuò)配修復(fù)功能缺失或完整的兩種HCT116細(xì)胞活力的影響；（D）錯(cuò)配修復(fù)功能缺失或完整的兩種HCT116細(xì)胞的相對死亡率
該研究的主體工作由中科院與成都中藥大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)研究生袁奕博士完成，分子模擬計(jì)算得到了北京大學(xué)蔣帆教授的大力協(xié)助，部分的研究結(jié)果發(fā)表在 Nucleic Acids Research （IF: 10.16）。