近日，中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所王飛研究員團(tuán)隊(duì)在國(guó)際藥物化學(xué)頂級(jí)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表題為“Identification of Pyruvate Carboxylase as the Cellular Target of Natural Bibenzyls with Potent Anticancer Activity against Hepatocellular Carcinoma via Metabolic Reprogramming”的研究成果，報(bào)道了石斛中的活性成分毛蘭素靶向丙酮酸羧化酶治療肝癌的研究 。
代謝異常是腫瘤的主要特征之一。腫瘤細(xì)胞可通過Warburg效應(yīng)，在有氧環(huán)境下加速糖酵解來提供增殖和遷移的能量。然而，Warburg效應(yīng)產(chǎn)生ATP的效率相對(duì)較低，僅靠增強(qiáng)糖酵解不足以為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供足夠的能量和所有必需的代謝中間體。因此，癌細(xì)胞進(jìn)一步利用草酰乙酸作為重要的碳源，補(bǔ)充三羧酸循環(huán)（TCA）中間體的生物合成前體，從而促進(jìn)細(xì)胞間回補(bǔ)，滿足合成代謝需求。丙酮酸羧化酶(Pyruvate Carboxylase，PC)是催化丙酮酸羧化生成草酰乙酸的關(guān)鍵線粒體酶，抑制PC酶活性能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞能量回補(bǔ)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因能量匱乏無法增殖、遷移，是一個(gè)潛在的腫瘤治療新靶點(diǎn)，但是目前尚缺乏有效的PC酶抑制劑。
肝癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的重要原因之一，高居我國(guó)癌癥發(fā)病率第5位，死亡率第2位。手術(shù)切除是肝癌發(fā)病早期的一種治療方法，但治愈率并不理想，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。此外，許多肝癌患者在診斷時(shí)已處于晚期，不適合手術(shù)治療，因此通過化療或靶向治療藥物是這些患者的關(guān)鍵治療選擇。由于肝癌的高耐藥性和潛在的藥物毒性，目前尚無一致的全身化療方案，而靶向藥物索拉菲尼（sorafenib）和
樂伐替尼（lenvatinib）也只有少數(shù)患者能從中受益。因此，開發(fā)新的抗肝癌藥物是改善目前肝癌治療困境的有效方法之一。
石斛是我國(guó)最珍貴的中藥材之一，被尊列為“中華九大仙草”之首， 素有“藥中黃金”之美稱，在我國(guó)作為民間藥材已有2300多年的歷史，有藥用價(jià)值的有30余種，包括霍山石斛，鐵皮石斛，鼓槌石斛和金釵石斛等。這些植物被認(rèn)為是中醫(yī)的滋補(bǔ)“上品”，具有多種藥理作用，包括抗腫瘤、抗衰老、抗糖尿病和抗炎等。 毛蘭素是從石斛中提取出來的一種天然聯(lián)芐類化合物, 是中國(guó)藥典中鼓槌石斛的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成分。已有研究表明，毛蘭素具有較強(qiáng)的抗結(jié)腸癌、胃癌、肺癌以及膀胱癌的作用，但其體內(nèi)直接作用靶蛋白及其分子機(jī)制并不清楚，限制了對(duì)石斛藥理作用的理解。
王飛研究員團(tuán)隊(duì)通過研究發(fā)現(xiàn)毛蘭素具有優(yōu)異的體外和體內(nèi)抗肝癌增殖和轉(zhuǎn)移的活性，并進(jìn)一步利用基于光親和標(biāo)記點(diǎn)擊化學(xué)的小分子探針（photoaffinity labeling-click chemistry-based probe）技術(shù)，將PC確定為毛蘭素的細(xì)胞內(nèi)直接靶點(diǎn)，其抑制PC活性IC50值 ~ 9 nM, 是迄今為止報(bào)道的活性最好的PC抑制劑（之前報(bào)道的活性最好的人工合成的PC抑制劑IC50 值~1 μM）。通過轉(zhuǎn)錄組和代謝組等研究手段，發(fā)現(xiàn)毛蘭素通過PC調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)基因表達(dá)，誘導(dǎo)代謝中間體的變化，從而促進(jìn)線粒體氧化應(yīng)激，抑制糖酵解，導(dǎo)致細(xì)胞增殖所需能量不足，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。通過對(duì)石斛中提取出的14個(gè)與毛蘭素結(jié)構(gòu)類的天然小分子化合物進(jìn)行活性測(cè)定及分子對(duì)接，發(fā)現(xiàn)部分化合物也具有良好的PC抑制活性和抗腫瘤活性。該研究首次揭示了毛蘭素的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)為PC，闡明了毛蘭素通過PC介導(dǎo)的代謝重編程發(fā)揮抗癌作用的潛在機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了PC在肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的新功能，為進(jìn)一步開發(fā)抗肝癌的first-in-class創(chuàng)新藥物提供了新的藥物靶點(diǎn)及候選小分子。
王飛研究員、張國(guó)林研究員、焦威副研究員為本論文共同通訊作者。盛鈺雯以及陳雨文博士為本文并列第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略生物資源服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃，中國(guó)科學(xué)院”西部之光”等項(xiàng)目的資助。
過程圖示