近日，成都生物研究所王飛課題組在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Advanced Science（影響因子14.3，《期刊分區(qū)表》一區(qū)TOP期刊）上發(fā)表題為“Calcium Channel Blocker Lacidipine Promotes Anti-Tumor Immunity by Reprogramming Tryptophan Metabolism”的研究論文，首次報(bào)道了抗高血壓藥物拉西地平同時(shí)靶向鈣離子通道（CaV1.2/1.3）和吲哚胺-2,3-雙加氧酶1（IDO1）調(diào)控色氨酸代謝重編程促進(jìn)腫瘤免疫治療的新機(jī)制，為三陰性乳腺癌（TNBC）的治療提供了新的研究思路和臨床前證據(jù)。該文同時(shí)作為亮點(diǎn)文章，被Wiley雜志社旗下的國(guó)際科研新聞傳播平臺(tái)Advanced Science News以“Blood pressure drug shown to treat triple-negative breast cancer in mice”為題進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)新聞采訪(fǎng)報(bào)道。
高血壓和癌癥的發(fā)生共享多條生物學(xué)途徑，包括鈣離子通道、氧化應(yīng)激及慢性炎癥反應(yīng)。電壓門(mén)控鈣通道（VGCCs）在高血壓中通過(guò)促進(jìn)血管收縮導(dǎo)致血壓升高，而在癌癥中異常調(diào)控的鈣通道則驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及免疫逃逸。氧化應(yīng)激和慢性炎癥在兩者中均引發(fā)血管損傷，進(jìn)一步惡化腫瘤微環(huán)境。高血壓通過(guò)促進(jìn)血管重塑和血管生成，可能加速腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。因此，高血壓不僅是心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，也可能在癌癥的發(fā)生與發(fā)展中起到推動(dòng)作用。另外，在癌癥治療過(guò)程中，高血壓尤為常見(jiàn)，且與多種治療方法密切相關(guān)。研究表明，約30%-40%的癌癥患者在接受化療或靶向治療后會(huì)發(fā)生高血壓，尤其是抗VEGF療法（如貝伐單抗、索拉非尼）引起的高血壓發(fā)生率可高達(dá)40%-50%。因此，高血壓不僅是癌癥發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素，還可能影響癌癥的治療效果，降低患者的生存質(zhì)量，但是目前尚不清楚不同類(lèi)型降壓藥物在癌癥治療中是否可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)化治療效果、減少治療相關(guān)副作用。
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率在不斷上升。其中，三陰性乳腺癌（TNBC，Triple-Negative Breast Cancer）是一種最致命的乳腺癌亞型，占所有乳腺癌病理類(lèi)型的10%-20.8%，具有侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、難治療，預(yù)后極差等特點(diǎn)。由于缺乏人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），使得TNBC無(wú)法通過(guò)傳統(tǒng)的激素療法或HER2靶向治療進(jìn)行干預(yù)，因此治療選擇受到極大限制。目前針對(duì)三陰性乳腺癌缺乏明確有效的治療手段，暫無(wú)獲批的靶向藥物，化療是主要的治療手段，然而，由于TNBC的高度異質(zhì)性，耐藥性和嚴(yán)重副作用，只有約20%的患者有很好的化療效果，患者的平均總生存期（OS）僅為12至18個(gè)月，生存獲益有限，治療策略急需改進(jìn)?？紤]到腫瘤免疫監(jiān)視對(duì)癌癥預(yù)防的重要性以及三陰性乳腺癌的高免疫原性，免疫療法正成為治療三陰性乳腺癌的一種前景廣闊的創(chuàng)新療法。但目前FDA和歐盟僅批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于PD-L1陽(yáng)性三陰性乳腺癌的治療，尚缺乏對(duì)PD-L1陰性或既往接受過(guò)PD-1/L1治療患者的治療方式。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的治療策略，尤其是能夠?qū)⒚庖摺袄洹蹦[瘤轉(zhuǎn)化為免疫“熱”腫瘤的治療方法，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高治療效果。色氨酸代謝在腫瘤免疫中起著至關(guān)重要的作用，主要通過(guò)吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）途徑實(shí)現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞通常增加IDO和TDO等酶的表達(dá)，導(dǎo)致色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸的速度加快。這些酶的高活性導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中色氨酸的局部耗竭和犬尿氨酸水平的增加。一方面色氨酸缺乏會(huì)阻礙效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和功能，從而削弱人體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。另一方面犬尿氨酸及其代謝物也會(huì)通過(guò)促進(jìn)免疫抑制的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞（MDSCs）的積聚，增強(qiáng)免疫耐受，促使腫瘤逃避免疫監(jiān)視。因此，IDO作為癌癥免疫治療的潛在靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)其新型抑制劑將可能通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的色氨酸代謝恢復(fù)局部免疫反應(yīng)、解除免疫抑制，從而增強(qiáng)腫瘤免疫治療的療效。
拉西地平（Lacidipine）是一種二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻滯劑（CCBs），常用于治療高血壓，通過(guò)抑制L型鈣通道（CaV1.2/1.3）來(lái)降低血壓，具有較長(zhǎng)半衰期和較小副作用。王飛研究員團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)拉西地平是一種IDO1的雙功能調(diào)節(jié)劑，不僅能夠直接抑制IDO1的酶活性，還通過(guò)靶向鈣離子通道阻斷鈣依賴(lài)的Pyk2-JAK1-calmodulin復(fù)合物的形成，進(jìn)一步抑制JAK/STAT及NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的IDO1轉(zhuǎn)錄激活。拉西地平通過(guò)調(diào)控色氨酸代謝重編程有效減少了犬尿氨酸的積累，同時(shí)保持細(xì)胞內(nèi)總NAD+的水平穩(wěn)定，從而顯著增強(qiáng)CD45+CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的活性并削弱了CD4+CD25+Foxp3+Tregs的免疫抑制能力，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。此外，在小鼠乳腺癌腫瘤免疫模型中，與化療藥物順鉑或多柔比星單獨(dú)使用相比，聯(lián)合使用拉西地平表現(xiàn)出更優(yōu)異的抗乳腺癌和腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步通過(guò)分析136例乳腺癌臨床組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)與癌旁正常組織相比，腫瘤組織中IDO1的表達(dá)量顯著升高，且與Pyk2的磷酸化水平呈正相關(guān)，表明IDO在乳腺腫瘤組織中的表達(dá)量可能是拉西地平治療TNBC的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物。該研究首次揭示了鈣通道在IDO1介導(dǎo)的色氨酸代謝過(guò)程中對(duì)腫瘤免疫的新功能，從而為T(mén)NBC的一線(xiàn)治療提供了一種即時(shí)可用的免疫治療新策略。以拉西地平為代表的CCBs作為目前臨床主要使用的降壓藥，該研究不僅為伴發(fā)高血壓的腫瘤患者提供全新的治療策略，也為聯(lián)合化療開(kāi)展三陰性乳腺癌及其他難治性腫瘤的治療提供了新的理論依據(jù)和臨床應(yīng)用前景。
王飛研究員為本論文的通訊作者；成都生物所博士后盛鈺雯為第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略生物資源計(jì)劃、四川省自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所攻關(guān)團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等的支持。
圖.?拉西地平作用機(jī)制示意圖
該論文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202409310